打開手機電視，常常被排山倒海而來的保健食品與減肥食品廣告襲擊呢?  其實這是有原因的! 根據國民健康署統立，2020年台灣45歲以上的人，無論男女，有超過一半以上都有過重（BMI 24~27）、甚至是肥胖（BMI >27）的問題。 此外，40~64 歲的人，三高（高血壓、高血脂、高血糖）中至少有其中一項會中標。 其中就有半數以上的人是腰圍超標。 有鑑於此，2020年下半年以來最熱門的話題之一莫過於台灣食藥署在8月18日核准類升糖素胜肽-1 受體的促效劑Saxenda藥物為減肥藥上市。 在過去，此藥物的藥證只核可用於第二型糖尿病控制用藥。 事實上，早在2014年底，Saxenda(liraglutide)就已於美國FDA通過可以治療肥胖症。 今天就一起來認識風靡世界的"減肥針" 類升糖素胜肽-1 受體的促效劑（glucagon-like peptide-1 agonists，GLP-1 agonists) 及其在糖尿病與非糖尿病患者血糖控制與減重扮演的角色吧~
 
第二型糖尿病是如何發生的?
由於"減肥針"屬控制血糖相關藥物，就讓我們先來認識第二型糖尿病吧!  為什麼要強調第二型呢?  其實糖尿病分為先天與後天兩種，第一型糖尿病屬先天性問題，源自胰臟分泌胰島素的B細胞受損使身體無法自行分泌胰島素。 因此，第一型糖尿病患者從診斷開始就須終身施打胰島素。 而第二型糖尿病則為後天造成，形成的原因十分複雜。 主要包含八大因子: 高胰島素阻抗性(胰島素的功能無法正常發揮)、胰島素分泌製造不足、昇糖素調控不正常使肝臟葡萄糖輸出增加、腸泌素分泌濃度下降或阻抗升高、腎臟對尿糖的再吸收能力提昇、和中樞神經系統對代謝的調節異常。高胰島素阻抗性常可以在肥胖、腰圍太大、體重過重、肝臟和肌肉內脂肪堆積、代謝症候群的病患身上發現。另外，種族、年齡、高糖高熱量飲食、缺乏運動和高風險家族史(父母、兄弟姊妹、子女等患有糖尿病)，也都是第二型糖尿病好發的危險因子。
 
值得注意的是， 台灣在過去第二型糖尿病患者以65歲以上的長者為主。 然而近年來，隨著飲食精緻化、外食比率增加，以及生活作息的改變，第二型糖尿病有快速年輕化的趨勢。 2020年糖尿病衛教學會的資料顯示，新診斷第二型糖尿病的年輕族群逐年增加增加，其中40至64歲確診者占比達59％，20歲以下的罹病比例也從2008年的9.65％增加到13.94％。 由此可知，第二型糖尿病與血糖控制已經成為我們所有人需要正視的一個重要課題。
 
減重對預防糖尿病與糖尿病控制的重要性
減重不但可以有效預防第二型糖尿病，更有助於已發病患者的血糖和症狀控制。 2014年發表於"國際臨床實踐雜誌”的英國論文整理了數篇橫跨中國、歐洲、美國的研究，發現只要減重百分之7以上，就能有效預防糖尿病的發生率達51-58%。 體重過重的族群若有合併"葡萄糖代謝障礙"，也就是俗稱的糖尿病前期，也可透過體重管理與減重延遲第二型糖尿病的發生達10年以上。 有鑑於上述原因，美國糖尿病協會建議所有葡萄糖代謝障礙、空腹血糖偏高，以及糖化血色素介於5.7-6.4%間的糖尿病前期患者至少減重7%來預防第二型糖尿病的發生。
 
對於已患有第二型糖尿病的患者來說，減重更有助於血糖控制、降低心血管疾病發生，以及減緩微血管相關共病的進展。 研究指出，就算只有減低5%的體重，就對血糖控制有幫助。 2014年發表於"糖尿病照護"的美國研究指出，減輕7-9%的體重可降低空腹血糖值達18mg/dL，糖化血色素降低0.6-1%。 三酸甘油脂也可降低近60mg/dL，有助於減低心血管疾病的風險。 另一個大型臨床研究追蹤了4970名糖尿病患者12年的時間，發現減重可降低總死亡率達25%，與心血管疾病相關的死亡更可以降低28%。 值得注意的是，有研究發現，透過可能會導致體重增加的降血糖藥物以降低糖化血色素至6%以下，並不能預防心血管疾病。 因此，就算把糖化血色素降低到如此嚴格的標準，若體重超標，心血管疾病疾病的風險也會增加。
 
第二型糖尿病患者除了有較高的心血管風險以外，還會導致微血管併發症、視網膜病變、腎臟病，以及週邊/自主神經病變。 研究顯示，這些併發症與糖尿病罹病時間、血糖控制和血壓控制相關。 2003年發表在"美國腎臟疾病雜誌"的歐洲論文指出，只要降低百分之4的體重，就可減緩37%的蛋白尿發生。 此外，減重對於改善慢性腎臟病患的蛋白尿情形。 有近2成合併睡眠呼吸中止症、肥胖與糖尿病的患者，可透過減重改善睡眠呼吸中止的情況。 其他研究也發現減重對於尿失禁、情緒，以及性功能障礙都有幫助。
 
糖尿病患者減重策略
有減重經驗的人都知道，要能有效減重，無論是透過什麼方法，就是要靠創造所謂的"熱量赤字"。 只要攝入體內的熱量比消耗的熱量少，就可以達到減重的目的。 當然，攝入不同種類的食物也會對新陳代謝產生不同的影響。 舉例來說，當我們攝取較多蛋白質的時候，身體代謝這些食物所需要的能量也較高。 再搭配適度運動來增加能量消耗，就能達到減肥瘦身的目的。 不過道理人人都知道，但要克制口腹之慾、吃原型食物、規律運動卻知易行難。 此外，若本身是第二型糖尿病患者，面臨的另一個難題則是服用血糖藥或是注射胰島素都會有體重上升的副作用。 傳統型的磺醯尿素類、促進胰島素分泌藥、胰島素增敏劑，和阿爾發葡萄糖抑制劑平均會使體重上升0.5-4公斤，而注射型胰島素使體重上升的幅度則可達4-5公斤。 因此，要能在良好控制血糖的前提下達到健康減重效果， 就必須採用其他策略了。
 
近年來越來越流行普及的新一代血糖控制用藥則有效克服了這個難題。 分別為: 增泌素類藥物"昇糖素類似胜肽"(Glucagon-like peptide-1 agonist)與"排糖藥" SGLT-2抑制劑(Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors)。 這兩類藥物不但可以克服傳統型降血糖藥物隨著糖尿病病程進展，胰島β細胞功能與質量日益變少變差，導致降血糖藥物的臨床效果越來越差使血糖控制不佳的困境，更可達到顯著的減重效果。
 
2015年發表於"美國醫學會雜誌"期刊的一個跨國研究追蹤了9個國家、126的受試點、共846位BMI值27以上、平均糖化血色素7%-10%的患者56週的時間。 研究發現，接受"昇糖素類似胜肽"藥物3.0mg/1.8mg的受試者群平均減低了6%與4.7%的體重。 其中有4到5成的人至少減輕了5%的體重。 有16-25.2%的受試者體重減輕幅度達10%。 2021年發表於國際權威 “新英格蘭醫學期刊”的大型臨床研究更發現，BMI大於30或是大於27加上肥胖共病且沒有第二型糖尿病的成人，接受68週的昇糖素類似胜肽藥物Semaglutide治療後，平均減輕了12%的體重。 整體脂肪與內臟脂肪也減少了。 此外，減重的幅度為漸進式，平均在施打一個月後體重下降2%，爾後再隨施打時間持續下降，對身體較無負擔。
 
排糖藥則可透過在降低腎臟血糖回收來可以降低糖化血色素(約0.58~0.89%)及空腹血糖。 此外，研究顯示單獨使用24週的時間平均可使體重降低2.7-3.2公斤。 更重要的是，雖然在初期體重的快速降低來自滲透性利尿作用，在中後期體重仍會透過熱量與脂肪流失而慢速平穩下降。 另外還有研究顯示排糖藥也可減低血壓(收縮壓; 12週約3.3-6.7mmHg)。 初期的降壓效果以滲透型利尿與體重減輕作用而下降為主，到了中後期則來自抑制腎素-血管收縮素系統。

進一步的認識新一代"減重型"血糖控制藥物
要知道"昇糖素類似胜肽"(Glucagon-like peptide-1 agonist)是如何作用的，首先我們必須先認識增泌素。 增泌素是一群經由腸道生產製造的荷爾蒙，餐後胰島素的分泌總量約有50 ％受其影響。 除了能加強葡萄糖依賴性胰島素的分泌之外，增泌素還具有抑制昇糖素釋出、延緩胃排空速率、降低食慾以及減輕體重等效果。 此外，動物實驗顯示，增泌素能刺激胰島β細胞的增殖並抑制其細胞凋亡，進而促使胰島β細胞的質量增加。 增泌素當中以多胜肽—glucagon-like peptide-1（GLP-1）最為重要。 第二型糖尿病患者餐後腸道GLP-1分泌量較少，造成體內增泌素效應不彰。 GLP-1一旦釋放到血液循環中，很快就會受到雙肽基胜肽脢（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV） 的分解破壞，半衰期只有短暫數分鐘。 由此機轉，目前發展出皮下注射型"GLP-1擬似物"，也就是俗稱的"減肥針"，能夠藉由分子結構修飾後，抵抗DPP-IV去活性，延長作用時間，進而有效增進血糖控制、降低糖化血色素值及減輕體重。
 
第二類的"排糖藥"第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(SGLT-2 Inhibitor)則可降低葡萄糖在腎臟中再吸收的閾值，促進糖分由尿液排出。 糖尿病人身上葡萄糖經由腎臟再吸收比一般人多出20%，造成血糖持續升高。 在腎臟，負責血糖與鈉的再吸收為分布於近曲小管的鈉葡萄糖共同運送受體(SodiumGlucose cotransporter，SGLT)。 SGLT又分為SGLT-1與SGLT-2二種，其中主要在腎近曲小管的S1段的SGLT-2負責 90%葡萄糖的再吸收，也同時促進鈉離子再吸收。 健康成人每天經由腎臟腎絲球過濾大約180克葡萄糖至腎小管，這些葡萄糖幾乎全部通過近端小管的 SGLT系統被再吸收回到血液中，所以正常健康人的尿液中是不會有葡萄糖。 而當血漿葡萄糖增加時，腎臟再吸收也增加。此時的再吸收作用有其極限，也就是閾值。 當達到閾值時(血糖200mg/dL)，SGLT的再吸收能力達到飽和，糖分便會開始在尿液中出現。排糖藥的作用則是降低此閾值，使糖分由尿液早點排除，減少再吸收。
 
2019年發表於"藥物"期刊的瑞典論文深入探討了排糖藥在減重減脂肪的作用機轉與有效性。 研究顯示排糖藥每天可將約60-100克的葡萄糖經由尿液排出體外。 且無論是單方使用或是合併其他降血糖藥物，對於降低第二型糖尿病患的體重都有顯著效果。 另一篇2015年發表於"糖尿病併發症"期刊的統合分析性論文整理了13篇研究的結果，發現服用排糖藥1-2年平均可減輕2.5-3公斤的體重，且可維持至少4年。 另一個2018年的日本研究則發現，每天服用20/40毫克的排糖藥4週平均可降低1.5公斤的體重，24週則可達到3公斤的降幅。 至於大家比較擔心的關於排糖藥對於腎功能的影響，則未發現統計上有意義的差別，腎絲球過濾率指數未出現下降。 不過值得注意的是，由於排糖藥會使尿糖增加，泌尿道感染的發生率可能會上升約1.2倍。 故服用排糖藥期間須格外注意泌尿道清潔。
 
上述的這兩種藥物可以合併使用嗎?
您是否有注意到，與減肥針比較起來，感覺服用排糖藥的減重幅度好像少很多?  這是由於在排糖的過程中我們的身體會逐漸相對應的增加熱量攝取，甚至出現代償性的食慾上升與增加熱量攝取。 因此，合併其他機轉的藥物使用逐漸成為目前的主流，且效果十分顯著。 其中可行性最高，減重幅度大，且副作用相對少的就是合併注射型"GLP-1擬似物"(減肥針)與第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(SGLT-2 Inhibitor)(排糖藥)。 2016年發表於"糖尿病與內分泌"期刊的美國研究DURATION-8在695名第二型糖尿病患診行為期28週的試驗。 給予的藥物為每週一次的減肥針2毫克與每天一次10毫克的排糖藥。 結果顯示，糖化血色素平均降低了2%，體重也有5%的降幅。另一篇發表於"糖尿病，肥胖與新陳代謝"的德國論文則針對沒有糖尿病的50名肥胖患者(BMI>30)做了為其24週相同的試驗。 結果發現，在24週時體重下降了4.5公斤，滿一年時則達到了5.7公斤的降幅。 值得注意的是，下降的體重以脂肪組織為主，達到了真正的"減肥"目的。
 
另一篇2018年發表於"糖尿病治療"的美國論文則針對合併兩種藥物對於改善心血管疾病與慢性腎臟病的效果做了深入的探討。 事實上，過去曾有許多研究指出，排糖藥可將我們的代謝從利用碳水化合物與脂肪酸轉移至優先利用酮體，進而增加脂肪組織分解以及降低酮體對心臟和腎臟帶來負擔。 整體有助於降低心臟衰竭患者的急性惡化比率。 另一方面，減肥針則可透過降低系統性發炎反應，增加血管內皮功能以及延緩動脈粥狀硬化來降低心肌梗塞，中風以及整體死亡率。 合併上述兩種藥物則能更全面的保護心血管。 血壓控制方面也有顯著的效果，平均可降低8-10mmHg的收縮壓。
 
這些藥物有副作用嗎?
說了那麼多藥物的好處，難道都沒有任何的副作用嗎?  首先，許多人擔心的低血糖風險極低。 由於排糖藥是靠降低從腎臟排糖的閾值，學理上並不會有低血糖的風險。而減肥針則主要作用於抑制昇糖素釋出、延緩胃排空速率、降低食慾，並不會直接導致低血糖。 有零星的研究指出排糖藥可能會增加酮酸血症風險，而腸泌素模擬效果可能導致急性胰臟炎，但比率極低。 統計上最明顯的副作用為初期的腸胃道不適，如脹氣、噁心反胃、腹瀉、便秘等，不過這樣的症狀幾乎都會隨時間改善。 提醒大家，禁忌症的族群為有甲狀腺髓樣癌個人或家族史的患者、2型多發性內分泌腫瘤綜合徵患者、糖尿病視網膜病變患者，以及有胰臟炎病史的患者。
 
沒有糖尿病的人也可以安全用藥嗎?
發表美國協會臨床內分泌學家（AACE）第23屆年度學會的大型臨床研究納入了3731名肥胖患者(BMI>30)。 受試者接受了為期56週，每日一次皮下注射3毫克的減肥針或安慰劑，同時飲食控制和運動鍛煉。 在這些受試者中，近三分之二有糖尿病前期。 結果發現在56週時，接受減肥針治療的患者平均減輕了約8%的體重，且有1/3的人減輕了10%以上。 相較之下，安慰劑組則是2.6%，差異達到統計上顯著意義。  分別減輕其體重的10％以上。因此，美國美國食品和藥物管理局FDA於2014年12月批准"GLP-1擬似物"減肥針Liraglutide除了第二型糖尿病外，還可治療肥胖症。 而同類型藥物Semaglutide則可用於飲食和運動治療成人2型糖尿病的輔助手段。  所以結論是，沒有糖尿病的肥胖患者也是可以使用的喔!