幽門螺旋桿菌感染是世界上最盛行的慢性感染，想必大家都非常耳熟能詳。 不過，您知道原來大部分的感染其實是發生在兒童時期，且常常是透過家族內的成員傳播的嗎? 此外，因感染患者大多(孩童5-6成、成人8成)沒有症狀，許多人往往到了造成胃十二指腸潰瘍或是胃出血等嚴重情況時才驚覺感染，帶來身體上極大的不適。 今天，劉醫師將為大家簡介幽門螺旋桿菌、感染產生的病症、如何診斷，以及如何治療。
什麼是幽門螺旋桿菌?
幽門螺旋桿菌為革蘭氏陰性桿菌，具4-6個單端鞭毛。 因其具有尿素酶，可以透過分解尿素的方式提高胃竇的酸鹼值，所以可以在胃內極酸的環境中生存。 此外，它還具有致病因子如: 空泡細胞毒素VacA(vacuolatingcytotoxin A)，使細胞產生空泡狀之變化而受損，以及細胞毒素有關抗原CagA(cytotoxin associatedgene A)，透過活化訊息傳遞的方式在胃黏膜上產生細胞激素，進而產生嚴重之胃炎與胃潰瘍。
幽門螺旋桿菌是如何傳染的? 有哪些危險因子?
目前醫學界對於幽門螺旋桿菌確切的傳染途徑仍沒有百分之百的了解。 不過由於幽門螺旋桿菌長期存在於患者的胃部，且可在口水、牙斑、與糞便中被分離出來，故人與人之間經由口對口、糞口、與胃口傳染皆有可能。 特別的是，在1990年代，也有一些零星的研究發現幽門螺旋桿菌可經水源與蚊蟲傳染。 不過目前的主流認知還是以人與人之間的相互傳染，或是接觸到他人的糞便或是嘔吐物後經口傳染為主。
幽門螺旋桿菌目前已知的危險因子包含: 地區差異(開發中/已開發國家)、家族史/家族人口數、居住環境的衛生、基因等等。 根據2017年胃腸科學期刊的一篇大型系統性研究報告指出，經分析近45年內(1970-2016)全球約184篇涵蓋62個國家的論文，幽門螺旋桿菌的盛行率在不同的地域，有非常顯著的差異。 全球盛行率最高的前三名分別為: 非洲(70.1%)、南美洲(69.4%)、與西亞(66.6%)。 最低的前三名則是: 大洋洲(24.4%)、西歐(34.3%)、與北美洲(37.1%)。 全球最高與最低的國家則分別為: 奈及利亞的87.7%、與瑞士的18.9%。 這個結果幾乎是與人類發展指數和人均所得的全球排名呈完全的反向關係。 由此可知，整體區域的發展度與富有程度與幽門螺旋桿菌的普及度有密切的關聯。台灣在這篇研究中，則是以53.9%的盛行率，位居前中段。
根據美國胃腸學院學會針對幽門螺旋桿菌感染提出的報告與治療指引，大部分的感染發生於患者的童年時期。 另一篇發表於the Lancet期刊的美國研究更發現，有8%的孩子在1-3歲時已感染幽門螺旋桿菌，且感染比率以每年1.4%的速率增加。 到了18-23歲時感染率竟高達24.5%。 此外，感染速率於4-5歲的年齡層達到高峰(2.2%)。 這個研究暗示了家族史與幽門螺旋桿菌感染有密切的關聯性。 且到了4歲後開始接觸核心家庭成員以外的人員，也會再度提高感染的機會。
發表於兒童感染性疾病期刊的日本研究，分析了42名4-19歲的孩童與他們家族成員身上分離出的幽門螺旋桿菌之DNA，發現有76%的吻合。 且孩子與母親身上分離出的幽門螺旋桿菌DNA有69%的吻合(與父親則是17%)。 另一個德國研究則是發現母親染幽門螺旋桿菌，會提高孩子的感染率達13倍之多。 還有一篇巴西大型研究分析了1104名4-11歲孩童，發現有28.7%的幽門螺旋桿菌血清抗體陽性率，且家族中越多兄弟姊妹(兩個或以上)與有上托兒所的孩子檢測出陽性的比率，分別提高了1.66與1.49倍。 此外，家中若是沒有沖水馬桶，也會提高檢測的陽性率達1.32倍。
最後，特殊的基因組成可能也與幽門螺旋桿菌之感染有正相關。 發表於美國醫學會期刊的德國研究，分析了兩個大型全基因組關連研究，共計10,398名受試者，發現幽門桿菌的血清檢查陽性率有56.3%。 而這些血清陽性的族群中，發現類鐸受體第一型基因變異的比率與血清陰性的族群相比，達統計學上顯著的差異(勝算比: 0.7; 95%信賴區間: 0.65-0.76)。 類鐸抗體Toll-like receptor在哺乳類免疫系統中扮演重要的角色，透過偵測外來病原菌的入侵來啟動訊息傳導而活化免疫系統。 不過詳細的機轉尚待更多的醫學研究。
台灣兒童幽門螺旋桿菌流行之現況
據統計，台灣目前幽門螺旋桿菌的總盛行率約為5-6成。 剛剛我們提過，幽門桿菌的感染期主要發生於孩童時期，且常常是透過家庭成員或是緊密接觸的同儕等互相傳染。 2017年馬偕小兒胃腸科發表於歐洲醫學期刊的論文，針對台灣目前兒童幽門螺旋桿菌感染之現況進行統計與分析，指出兒童的年齡與居住的地區都會影響幽門桿菌的感染率。 舉例來說，蘭嶼兒童的陽性率高達54.70%，比北台灣兒童的29.20%高出許多。 此外，該院其他的研究發現台北區在2011年4-18歲兒童幽門桿菌盛行率為29.2%，然而若是把年齡限制為10-19歲的兒童，盛行率則躍升到了40.9%。 另一個長庚大學免疫與微生物學系的研究也統計了同一地區不同年齡層孩子的感染狀況。 他們發現0-4歲的孩子感染率只有8%，然而13-17歲的孩子中卻有32%的人被感染。 這些數據也映證了我們剛剛提過，幽門桿菌感染率在孩童族群中，會隨著年齡增加而上升。 不過，隨著近年來生活環境改善與衛生意識抬頭，整體幽門桿菌在孩童間的盛行率已從1990年代的超過5成，下降到約3成左右。
感染幽門螺旋桿菌會有哪些症狀?
國內外研究顯示，兒童幽門螺旋桿菌感染與胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃食道逆流、胃腫瘤、缺鐵性貧血和生長遲緩有關。 在臨床上，感染的表現則是有很大的差異性，有些感染者完全沒有症狀(成人中約8成的患者其實不會有症狀; 孩童中也有高達5-6成的患者不會有任何的不適)，有些卻會產生嚴重或是反覆的腹痛，或是輕微的慢性腹痛與腹脹、食慾不振、厭食、與身高體重增加遲緩等。
以下我們將介紹染幽門螺旋桿菌後，可能發展出的疾病與其臨床表現。
1. 胃炎與胃十二指腸潰瘍
根據美國貝勒大學醫學院發表於胃腸科學期刊，針對幽門螺旋桿菌感染與胃疾病間關係之論文指出，臨床症狀雖然多且複雜，絕大部分的患者還是以慢性胃竇發炎與胃十二指腸潰瘍為主。 而在兒童中，感染幽門桿菌的患者產生胃竇發炎的發生率則受年齡與地區影響極大，從2%到71%都有研究支持。 有趣的是，這些感染的患者中，產生十二指腸潰瘍的比率反而比胃潰瘍來的高。 另一個日本研究則是分析了胃竇炎與十二指腸潰瘍患者(兒童)體內幽門螺旋桿菌的盛行率，發現感染的比率相當的高，分別為98.5%與83%。 在台灣，成功大學小兒科的研究則是發現47.7%的胃潰瘍患者有感染幽門螺旋桿菌。 值得注意的是，我們剛剛提過，有5-6成染幽門桿菌的兒童是完全沒有症狀的。 故上述的統計數據只能告訴我們，幽門螺旋桿菌感染是導致慢性胃炎與胃十二指腸潰瘍的原因之一。 一個長期感染的青少年很可能原本在臨床上沒有任何的不適，卻在壓力大的時候，又吃了止痛藥物(非類固醇類抗發炎藥物)，綜合多重的原因，才引發胃十二指腸潰瘍，導致後續的胃痛、胃出血等症狀。
2. 胃食道逆流/逆流性食道炎
相較於胃炎與胃十二指腸潰瘍，幽門螺旋桿菌感染與胃食道逆流和逆流性食道炎之間的關係其實眾說紛紜。 有些研究甚至發現，由於幽門桿菌感染會引起慢性胃炎，長期導致胃部的萎縮性變化，減少胃酸的製造，反而能降低胃食道逆流與食道癌的發生率。 不過，仍有許多其他的文獻指出，治療幽門螺旋桿菌有助於改善胃食道逆流的症狀。 然而，上述的發現也是以成人族群為主，並不適用於兒童族群。 國內外近年來針對兒童幽門桿菌感染與胃食道逆流的研究結果主要還是發現兩者間有正相關。 美國康乃爾大學醫學院小兒部的研究發現，有感染幽門螺旋桿菌的孩子得到胃食道逆流的比率，比同年齡鍾未感染的族群高出了5. 79倍。 另一篇東歐的研究結果也顯示，有感染的孩子得到逆流性食道炎的機會，比起同年齡未感染的孩子，多出了5.5倍。
3. 反覆腹痛
由於造成孩童腹痛的原因有很多，幽門螺旋桿菌感染與反覆腹痛間的關係在不同的研究中也出現了不同的結果。瑞士蘇黎世大學醫院小兒部的研究發現，反覆腹痛的孩子，4成患幽門桿菌感染，且經治療後有80%的孩童症狀獲得改善。 另一個美國研究更發現長期反覆腹痛與功能性消化不良的孩子體內全部都發現有幽門螺旋桿菌感染，且症狀在治療後皆能獲得改善。 綜合以上的發現，我們仍能合理推斷，因反覆腹痛而苦了孩子，除了需要排除了腸胃炎(病毒/細菌/寄生蟲)、腫瘤、便秘、腸躁症等問題以外，幽門螺旋桿菌感染也須列為考量。
4. 胃腫瘤
近年來，國內外的許多研究都證實幽門螺旋桿菌感染會提高胃腺癌的發生率。 感染後，首先會造成胃炎; 若感染未得到妥善治療或是治療不完全而長期存在，後引發的慢性胃炎長期下來導致胃細胞萎縮，以及腸道細胞化生，取代正常的胃上皮細胞的變化。 研究顯示，幽門螺旋桿菌感染會提高局部組織的氮氧化合酶與精胺氧化酶濃度，增加氧化與亞硝化壓力，引起胃上皮細胞DNA永久性的改變，造成化生變化，進而發展成胃腺癌。 世界衛生組織甚至把幽門螺旋桿菌列為致癌的微生物。 根據美國國家癌症學院公布的資料顯示，感染幽門桿菌的族群比起未感染的人，有高達5.9倍的機會罹患胃腺癌。 另一方面，幽門桿菌感染也提高了原發性胃淋巴癌的發生率達約6倍之多。 早在1994年，史丹佛大學醫學院發表於新英格蘭期刊的論文就發現，幾乎所有罹患原發性胃淋巴癌的病人都有幽門螺旋桿菌感染。 不過，關於在兒童時期治療與根除幽門桿菌感染是否能降低未來得到胃腫瘤的機會，目前仍尚待更多的研究來告訴我們答案。
5. 缺鐵性貧血
除了導致胃炎、胃十二指腸潰瘍、腹痛/腹脹，甚至是胃腫瘤以外，幽門螺旋桿菌感染也可能造成缺鐵性貧血。 有數篇國外的研究顯示，缺鐵性貧血病患在吃鐵劑補充治療的同時，若有接受幽門螺旋桿菌治療，有更高的機會能獲得改善。 另一個2017年中國的研究更發現，幽門桿菌感染患者得到中重度貧血的機會比未感染的族群，多出1.39倍。 您或許會覺得奇怪，感染為什麼會跟貧血有關係呢? 這是由於幽門桿菌感染引起的胃炎會使胃酸分泌減少，降低鐵質的吸收，進而造成血紅素的合成有缺陷，使得血液中紅血球內的血色素減少。
6. 生長發育遲緩
總結了剛剛提過的幾個幽門螺旋桿菌感染的表現: 胃炎、潰瘍、腹痛、消化不良、貧血等，我們不難推測其對於孩童成長發育帶來的影響: 停滯與遲緩。 這個結果其實是非常直觀的: 孩子肚子不舒服，因此而吃不好，必定會影響身高體重的發展。 成功大學附設醫院小兒部發表的論文也從生理層面對於這個情況提供了另一層解釋: 幽門桿菌感染會抑制飢餓激素(ghrelin)之分泌，使身體質量指數降低，且在妥善殺菌後，飢餓激素能有效回升並增加身體質量指數。 不過，其他的研究結論卻無法證實感染與生長發育遲緩之間的關係。 這個結果也告訴我們，面對一個身高體重增加的不理想的孩子，我們需要進行全方位的評估，才能對症下藥，幫助孩子健康長大。
如何診斷幽門螺旋桿菌感染?
診斷幽門桿菌感染有許多種選擇，分為侵襲性與非侵襲性的方式。 其中侵襲性檢查利用胃鏡檢查時於幽門附近取黏膜組織，透過不同的方式進行檢查。 而非侵襲性則不用做胃鏡，透過抽血、呼氣、驗糞便等方式來檢驗幽門螺旋桿菌。
以下將逐項介紹:
侵襲性方式
1. 胃鏡取樣，做組織病理學檢查
在胃鏡檢查時，醫師時常會順便取胃黏膜組織，經H&E染色後，觀察細胞是否有出現發炎性變化，以及是否能發現幽門螺旋桿菌。 其他的特殊染色如銀染色，Giemsa染色也有助於偵測少量的菌落數。
2. 培養
因細菌培養需耗費的時間較久，我們往往在藥物治療幽門螺旋桿菌失敗兩次後，才考慮使用培養的方式來直接證明幽門螺旋桿菌的存在，並同時做抗生素的藥物敏感試驗，幫助後續的治療與抗生素選擇。
3. 快速尿素酶試驗
剛剛我們提過，幽門螺旋桿菌具有尿素酶，可把尿素分解為氨，使pH值上升，才得以在胃內極酸的環境中生存。 我們可以用此原理來將胃鏡檢查時取出的黏膜組織放入含尿素的試劑中，觀察試劑顏色是否因pH值改變而變色，進而偵測出黏膜組織中是否有幽門螺旋桿菌的存在。
非侵襲性方式
1. 血清抗體檢查
如同其他的感染，幽門螺旋桿菌感染會引發我們身體的免疫反應。 在孩童中，抗體約在感染60天後可被偵測偵測到。 我們可以透過酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)來偵測幽門螺旋桿菌的抗體，G免疫球蛋白(IgG)。 2013年的一篇法國的論文分析了29種目前市面上用於偵測血清中幽門桿菌抗體的套件，發現敏感性高達 55.6-100%，特異性也有59.6-97.9%。 根據中國醫藥大學腸胃科的研究，台灣目前市面上使用的檢測方式也有99%的特異性與96%的敏感性。 可惜的是，此抗體就算是在接受殺菌治療後，仍會存在我們的體內(兩年後仍有一半的機會血清抗體呈陽性)，我們沒辦法透過抽血檢測血清抗體的方式得知患者目前的感染狀況，以及是否接受過治療。
2. 唾液抗體檢查
此檢測方式因敏感性與特異性較差，目前不是常規用於檢測幽門螺旋桿菌感染的方式，故在此不贅述。
3. 尿素酶呼氣測試
受試者口服含有碳13/14同位素標定的尿素到胃部，若胃內有幽門螺旋桿菌存在，則尿素會被轉變成氨和二氧化碳(含碳13或14)，此特殊標記的二氧化碳經血流到肺部而被呼出。 若能在受試者呼出的氣體內偵測到碳13/14標記的二氧化碳，我們便可推斷幽門螺旋桿菌的存在。 此檢測方式具高度敏感性及特異性都很高(敏感性: 88-95%，特異性: 95-100%)，且無論在幽門螺旋桿菌根除療法之前或之後，準確率都高達 95%，可以告訴我們已知有幽門桿菌感染患者的體內目前的感染狀況 (臨床上大多在治療4-6週後再次測試體內是否含有幽門螺旋桿菌)。 值得注意的是，由於檢測結果會受抗生素、鉍鹽、高劑量的H2受體拮抗劑及氫幫浦抑制劑影響，故患者需停藥1-2週，再進行檢測。 此外，因此檢查需要受試者的高度配合，吹氣量需足夠，故對於年紀太小或是無法妥善配合的孩子，操作上可能會有困難，影響檢測結果。
4. 糞便抗原測試
此檢驗方式透過免疫酵素分析方式，定性檢查糞便中是否存在幽門螺旋桿，且測出目前的感染狀況。 根據台灣疾管局的報告，此檢驗方式的敏感度為94%、特異性為92%; 高雄醫學大學附設醫院腸胃科的數據則為: 敏感性94.4%、特異性87.0%。 唯一的缺點是檢體須於冷藏保存，且須72小時內送到檢驗單位，否則會影響檢查的結果。
如何治療幽門螺旋桿菌感染
一旦檢查出患有幽門螺旋桿菌感染後，下一步便是探討該如何治療了。 目前的療法以根除機率較高的"順序性療法"(Sequential therapy)為主。 順序性療法分為兩個部分，療程時間分為10天或是14天: 治療的第1到5天/第1到第7天投予離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)加上抗生素Amoxicillin，第8到12天/第8到14天使用離子幫浦抑制劑加上兩種抗生素Clarithromcyin以及Metronidzaole。 根據台大醫院內科於2013年發表於全球指標性期刊Lancet的論文，順序性療法與傳統14天的標準三合一療法(PPI+Amoxicillin+Clarithromycin)相比，10天的順序性療法幽門螺旋桿菌的根除率提高了4.7個百分比(87% vs. 82.3%)，而14天的順序性療法幽門螺旋桿菌的根除率提高了8.4個百分比(90.7% vs. 82.3%)。 不過，台灣因抗生素廣泛使用問題，近年來幽門螺旋桿菌之抗藥性有越來越高的趨勢。 刊登於世界胃腸藥理學治療期刊的一篇南韓論文統計與分析了世界上不同國家之幽門桿菌對Metronidzole與Clarithromycin之抗藥性，並針對高抗藥性的現狀提供了解釋。 在台灣，幽門螺旋桿菌對於這兩種抗生素的平均抗藥性為50%，也就是說，每治療兩位患者，就有一位可能治療失敗或是治療不完全。 造成這個現象的原因很多，可能與抗生素廣泛使用篩選出了高抗藥性的菌株，病人服藥不確實，與胃酸侵蝕導致抗生素的效度下降有關。
有些論文曾提出，目前並沒有足夠的實證醫學支持對於兒童是否需要接受幽門螺旋桿菌滅菌治療。 然而，這些論文中也提到之所以有這樣的結果，是因為在幽門螺旋桿菌流行率高的地區，缺少大型研究所需的資源。在台灣，根據台灣醫學會的建議，有消化不良症狀、腹痛、或是已證實有胃炎/胃十二指腸潰瘍，缺鐵性貧血等症狀之兒童，建議給予滅菌治療。 改善症狀的同時，也對於防止後續萎縮性胃炎，小腸上皮化生/異生有幫助。
吃益生菌有助於治療成功率與減輕藥物副作用
根據世界胃腸科學期刊的論文指出，益生菌有助於減低胃內的幽門螺旋桿菌之菌落數，且可幫助滅菌治療、提高滅菌率、以及減輕服用滅菌療程帶來的副作用。 2017年中國武漢大學附設醫院整合了140篇國內外的研究，共含20, 215名病患，發現同時服用益生菌加上接受滅菌治療的患者，治療成功率可從70.5%提升至84.1%，且可將服用藥物的副作用從30.1%的發生率降低至14.4%。 益生菌菌種的比較中則以嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus效果最顯著。 不過，若是單純只有服用益生菌，則只能降低幽門螺旋桿菌的菌落數，並無法完全消滅細菌。
這些益生菌是如何達到上述的效果呢? 其效果分為兩個層面: 免疫性與非免疫性。 以免疫層面來說，幽門螺旋桿菌感染會引發嗜中性球、淋巴球、漿細胞、與巨嗜細胞的發炎反應，使胃黏膜內相關的細胞激素如: 介白質-1β/2/6/8和腫瘤壞死因子alpha濃度增加。 研究顯示，嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus能透過減少發炎物質COX-2與TNF-alpha，並且去活化Smad7與NFkB的免疫路徑，改善幽門螺旋桿菌感染引起之胃發炎。 而乳桿菌Lactobacilli則是能透過增加局部胃黏膜之免疫球蛋白A的濃度來減少幽門螺旋桿菌免疫球蛋白G，降低發炎反應。
益生菌非免疫層面的效果則是透過分泌抗菌物質，如乳酸、短鍊脂肪酸、過氧化氫、與細菌素(bacteriocin，由細菌產生之有殺菌或抑菌作用之物質)，來影響細菌生長。 舉例來說，嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus CRL 639可分泌具有殺菌功能的自溶素，而鼠李糖乳桿菌Lactobacillus rhamnosus則是能刺激MUC3基因使黏液素的分泌增加，保護胃黏膜並減少幽門螺旋桿菌的附著。 上述的這些功效也就是為什麼益生菌與抗生素治療若能合併使用，有助於提高抗生素治療的成功率。 2015年的一篇大型分析性論文，收集了21篇國內外的隨機試驗，共含3814名感染幽門螺旋桿菌並接受三合一療法的患者，比較與分析了同時使用益生菌(乳酸桿菌為主，含LGG、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等不同菌種)，發現同時服用益生菌可提高近一成的滅菌率(72.2% 至 80.3%)，且不論先補充益生菌再治療或治療後再補充益生菌，都有相當的效果。
閱讀至此，您是否對幽門桿菌感染多了幾分了解呢? 其實，本篇主要的宗旨是提醒大家，對於自己的腸胃不適多一份警覺心。 幽門螺旋桿菌感染一開始的症狀往往不明顯，常以消化不良、胃脹氣、腹悶痛、食慾不陣等方式表現。 但若我們置之不理，等到某天忽然合併其他急性感染、面臨高強度的壓力、或是服用了對胃黏膜有較大損害的藥物(如: 非類固醇類止痛藥NSAID)，加成的作用下，很可能就會發展成為胃炎、胃十二指腸潰瘍、甚至是胃出血。 此外，長期的幽門桿菌感染也會增加得到惡性腫瘤的風險。 因此，若您有長期腸胃不適的問題，別忘了抽空至醫療院所進行完整的評估與治療喔!
