從2020年年初以來，全球都籠罩在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）危機的陰影之下。 隨著節節高升的全球罹病率與死亡率，全民也持續處於情緒浮動、人心惶惶的狀態。 每天打開新聞與手機，接受到排山倒海而來的訊息， 除了新冠肺炎的近況外，還有許多如何預防感染的建議。  除了疾管局倡導的戴口罩、勤洗手、保持社交距離、減少出入公共場合以外, 種種祕方與偏方更是讓大家眼花撩亂。  不過，其實控制過敏，也是一種預防與降低病毒產染率的方式。 今天, 璦嘉醫師將從更深入的角度探討過敏與感染之間的關係。
 
病毒是如何感染人體的?
首先，讓我們先簡單的介紹病毒是怎麼感染人體的。 病毒一般可以經由外皮的傷口或消化、呼吸系統的內皮細胞入侵。  接下來，透過顆粒表面與特定受體結合進入細胞，病毒的RNA從核內體釋出至細胞質，再進入細胞核，進行病毒的RNA複製和轉錄。轉錄後的病毒RNA會在細胞質中轉譯出病毒蛋白，然後病毒的RNA與蛋白在細胞質中進行組裝，組裝好的病毒顆粒會以出芽方式離開細胞。  值得注意的是，不同的細胞表面含有不同的病毒特異性受體。 病毒可以藉由這些不同的特異性受體, 進入特定的細胞內開始複製核酸物質，接著組裝完整的病毒顆粒，進而離開細胞繼續感染下一個細胞。 
 
以新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）來說，目前科學家發現，新冠病毒進入細胞的受體與當年的SARS病毒同樣為angiotensin-converting enzyme II 蛋白質，也就是ACE2。  ACE2分布於我們口腔與鼻腔黏膜(非角化複層鱗狀上皮)、鼻咽、肺部、腸胃道，甚至連骨隨、肝臟、脾臟、腎臟、腦部， 與血管內皮細胞，其實十分廣泛。  其中又以肺部上皮細胞及第二型肺泡，與小腸的ACE2分布量較其他地方為多。  2020年二月更有研究發現，ACE2於口腔黏膜，特別是舌細胞的分布與表現也不容小覷。 這也解釋了為什麼新冠病毒能經由糞口途徑傳染。
 
黏膜與上皮細胞是免疫的第一道屏障
相信大家都知道，要對抗細菌病毒等病原菌， 我們首先必須依靠的是免疫系統。 當免疫系統無法抵抗時，才需要外來的抗生素與抗病毒藥物幫忙。  人體免疫系統主要分為兩大部分: 專一和非專一性免疫。  非專一性免疫也就是先天性的免疫反應，是我們一出生就有的防禦機制。  而專一性免疫，也就是後天性免疫，會針對外來每一種特定病原體產生專一性、特異性、記憶性、識別性的反應。  非專一性免疫以下列三大元素建構而成: 物理屏障、化學屏障，與生物屏障。  物理屏障為皮膚和消化、呼吸、泌尿、生殖道黏膜與纖毛，可透過規律的脈動將病毒與細菌排入喉嚨、食道最後進入胃中分解。  黏膜與纖毛提供了阻擋與過濾功能，防止有害物質直接侵入人體。  化學屏障則為由皮膚皮脂在皮膚表面形成的酸性環境， 與上皮細胞分泌之溶菌酶、干擾素。 這樣的環境使病原菌不易繁殖，且能夠活化抗病毒分子來分解病毒核酸，抑制病毒的增殖。 最後，生物屏障由嗜中性白血球(Neutrophils)、單核球(Monocyte) 、自然殺手細胞(Natural killer cell)組成，非特異性的攻擊任何不屬於人體的物質。 
 
當病原菌與過敏物質入侵時，啟動的第一道防線就是呼吸道的黏膜與纖毛，上皮細胞的細胞間連結，與抗菌胜肽。  當這三大元素被破壞了，病毒或是其他外來物便可穿過上皮曾進入人體。 在黏膜物理屏障功能短暫受損時，也讓定殖於呼吸道表面或是鼻竇內的細菌有機會能伺機而入，造成續發性感染。
 
過敏影響呼吸道黏膜, 使感染率增加
過敏患者在接觸到特定的過敏原後，會引發一系列過敏反應: 與肥大細胞表面的IgE接受器結合後引發去顆粒化反應，活化第二型輔助性T細胞，釋放大量的組織胺、介白質、白三烯、前列腺素等發炎物質，引發嗜酸性粒細胞等發炎細胞遷移至呼吸道，並釋放細胞毒性產物(如: 嗜酸性球主要鹼性蛋白、嗜酸性球陽性離子蛋白、嗜酸性球相關神經毒素、嗜酸性球過氧化物等)。  這些毒性產物會造成呼吸道上皮細胞的裂解，且裂解的程度與毒性產物的濃度與存在時間長短呈現正相關。 也就是說，慢性過敏患者或是過敏未獲得有效控制的患者，呼吸道黏膜與上皮損傷的狀況也較嚴重。 當我們第一道的免疫防線受到破壞，後續的感染情況也會隨之上升。
 
另一方面, 過敏性鼻炎患者因長期鼻塞、鼻道黏膜水腫、鼻甲肥大、甚至合併鼻瘜肉，患有呼吸睡眠中止症與夜間張口呼吸的比率非常高。 當夜間主要的呼吸和氣體交換為經口腔而非鼻腔呼吸道時，我們便失去了呼吸道黏膜表面的物理性屏障保護。  外來的病原菌、過敏原、與污染物會在不經過鼻腔黏膜過濾與纖毛排除的情況下，由口直達我們的大氣管，進入肺部與肺泡，引起下呼吸道感染與過敏反應。  此外，透過口腔進入咽喉的氣體阻力遠比經鼻腔來的小。 當夜間張嘴呼吸時，大量的冷空氣使黏膜表面水分揮發增加，導致濕度下降，讓黏膜環境變得又乾又冷。 這樣乾冷的環境，不但對下呼吸道造成刺激，引發支氣管高度敏感反應甚至是氣喘發作，更有助於病毒脫落率(viral shedding)上升，增加感染率。  最後，過敏患者的呼吸道黏膜，由於長期的發炎反應，有較高的第一型胞黏附分子(Intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1) 的表現。  因ICAM-1為鼻病毒和克沙奇A21病毒的受體，當表現增加時，也會使上述這些病毒的感染率增加。
 
除了呼吸道以外，過敏會造成怎樣的全身性影響?
除了引起呼吸道黏膜局部的發炎與損傷以外，過敏性鼻炎會導致全身性發炎反應。  當受到過敏原刺激後，過敏性鼻炎患者的上下呼吸道都會出現發炎性變化，如細胞粘附分子數目增加(強化胞與血管內皮細胞黏附)，嗜酸性球浸潤與支氣管反應過激等。  此外，激活後的第二型輔助性T細胞也會隨著血液遷徙至骨髓造血幹細胞， 並促使其增加發炎性細胞(如: 嗜鹼性球, 嗜酸性球, 肥大細胞前驅物)與介白質5、6之生產。 這些大量分泌的發炎細胞進入血液循環，來到我們肺部、鼻竇等區域後，會受該地區高濃度發炎物質的召喚，選擇性地留在這些"過敏黃金區"。這個狀況在醫學上也被稱為"選擇性招募"。 這樣加成的結果也就導致了持續的過敏與發炎反應，造成臨床上鼻水流不停、鼻子癢、鼻塞、咳嗽等症狀。 值得注意的是，由鼻炎引起的後續肺部氣道發炎物質"選擇性召募"最常發生在氣喘患者身上。 由於氣喘患者的下呼吸道和支氣管上皮，含有特殊的血管內皮細胞粘附分子，和名為eotaxin的特殊化學激素，當過敏原暴露引起過敏性鼻炎發作時，常同時導致氣喘發作。  此外, 當我們身體長期處於慢行發炎的狀態，久而久之便會引發一系列的慢性病，甚至是癌性病變。
 
病毒感染與過敏原暴露又是怎麼使過敏加重的呢?
在上述文章中，我們深入的介紹了過敏為什麼會提高感染率，以及全身性的影響。  事實上，反過來說，細菌病毒、空氣汙染、二手菸、化學物質等"過敏原"，也會刺激我們的氣道，引發除了上述第二型輔助細胞反應以外的另外一種"過敏反應"。  這個路徑以先天性淋巴細胞(innate lymphoid cell 2)為主。  先天性淋巴細胞不具有傳統淋巴細胞表面標記，也不表現接受專一性抗原反應的反應接受器，而是會被因細胞損傷產生的特定細胞激素刺激而誘發。  當我們的呼吸道上皮或粘膜組織遭受上述"過敏原"的刺激與破壞時，會分泌胸腺基質淋巴生成素、介白素 33、與介白素 25，再進一步活化先天性淋巴細胞 2 , 並分泌第 2 型免疫反應細胞激素。  這些細胞激素包含: 介白素 5，能夠吸引嗜酸性白血球與發炎反應、與介白素 13，造成氣道的平滑肌收縮與增加黏液分泌，引起鼻塞。  另一方面，活化先天性淋巴細胞 2 其實也會反過來激活第 2 型 T 輔助細胞，共同造成氣道過敏反應，導致過敏性鼻炎、氣喘等。  研究顯示，流感病毒與鼻病毒感染都會活化上述的這個反應路徑，這也是為什麼反覆的病毒感染為誘發過敏的重要風險因子。
 
近年許多國內外研究顯示，高活性與數量的活化先天性淋巴細胞會促使嗜酸性球分泌，使呼吸道的嗜酸性球浸潤增加，導致氣道處於持續性發炎的狀態，造成臨床上慢性鼻瘜肉與鼻炎、嗜酸性球為主的中耳積液與中耳炎，以及“嗜酸性球性氣喘"。  上述的疾病不但會對患者日常生活帶來很大的影響，影響生活品質，這類氣喘急性發作時的危險性更是比非嗜酸性球性氣喘來的嚴重， 因呼吸衰竭插管率與死亡率高出近20倍。
 
看完了今天的介紹，您是否對呼吸道黏膜上皮的重要性多了幾分了解呢?  其實，面對一個新的病毒流行，每個人都想會自然地想多做點什麼來預防感染，保護自己與深愛的家人們。 積極治療與預防過敏，可以從最根本的地方鞏固我們皮膚與黏膜上皮這道防線，在一開始就阻斷細菌病毒與有害物質。 讓我們一起從基礎做起，有效防疫，保護自己與身邊的親友吧!