腺病毒知多少 -- 下呼吸道感染、併發症、過敏
 
在上次的"腺病毒知多少"文章中，我們為大家介紹了腺病毒的特性、台灣目前現病毒流行的現狀、感染導致的症狀、治療與預防的方法。  想必大家在閱讀完後，對腺病毒已經有了一些初步的了解。 在今天的文章中，我們將進一步的探討腺病毒引起的下呼吸道感染、併發症、與過敏/氣喘之間的關係。
 
腺病毒與下呼吸道感染
講到腺病毒，大家可能都會立即的把它與角結膜炎、嬰幼兒的腸胃炎、扁桃腺炎作連結。  事實上，除了導致上述的感染以外，腺病毒感染也佔了學齡前兒童肺炎的一大宗。  根據美國疾管署與數所醫學中心發表於權威期刊"新英格蘭醫誌"的論文，在2358名0-17歲感染社區型肺炎的小兒患者中，腺病毒感染占了11%，且在小於5歲的患者中更是占了15%。 大於5歲患者因感染腺病毒而引發肺炎則只有佔百分之3。 美國疾管署以及其他幾篇研究也歸納出幾種最常導致肺炎的腺病毒血清型，包含: 1、2、3、4、5、7、14、21及35型，其中又以3、7、14、21型最常導致嚴重的肺炎。

腺病毒感染引起的肺炎會有怎樣的表現呢? 除了患者年齡大多小於6歲以外(90%)，絕大多數(96%)的患者會發燒，且出現高燒(大於39’C)的比率佔了75%。 發燒天數平均為7天，但有些病人會燒長達16天。 最常見的呼吸道症狀分別為: 咳嗽(99%)、流鼻水(82%)，與呼吸喘(42%)。 此外，有高達8成的病人會合併腸胃道症狀，含嘔吐、腹瀉、與腹痛。 據台灣林口長庚小兒科的統計，有百分之5左右的病人可能出現神經學症狀，如熱痙攣等。

在過去20年間，台灣約有過三次腺病毒肺炎的大規模流行，分別在1999-2001年，2004-2005年，與最近的2011年。  在這些"大規模流行"期間，腺病毒檢驗的陽性率從平常的約百分之7驟升至百分之14-16，且主要流行的血清型包含3、4、7、13。  根據台灣疾管局的報告，2011年的腺病毒流行以B群3型與7型為主，且最常見的表現為下呼吸道感染(支氣管肺炎/肺炎)，佔31.3%，接下來則依序為急性扁桃腺炎(20.1%)、急性鼻竇炎(9.6%)、急性中耳炎(9.3%)、急性胃腸炎(5.6%)、上呼吸道感染(4.4%)、喉炎與結膜炎(4%)、急性細支氣管炎(4%)、腦炎(1.9%)、膿胸(0.89%)，與哮吼(0.3%)。  由此可知，腺病毒導致的肺炎與支氣管肺炎為其感染表現的大宗。  特別的是，腺病毒B群7型在平常較少被偵測出，反而在大規模流行時才可看到較高的佔比。 這一型的腺病毒導致的肺炎嚴重程度非常高。  據統計，在2011年的腺病毒流行中有約15%的患者因嚴重感染需入加護病房治療，而B群7型腺病毒感染就佔了這其中的41%。 在這些病患中，經過完善的支持性治療(含呼吸器與體外循環機)，抗病毒藥物，免疫球蛋白後，死亡率仍有3.5%。
 
腺病毒之併發症
腺病毒感染雖大部分能夠在5-7天，至多14天內緩解與痊癒，有少部分的案例仍會有繼發性細菌感染。  此外，更有研究顯示，孩童期的反覆腺病毒會增加後續發展為慢性阻塞性肺疾病的機會。  另一方面，腺病毒感染腸胃道在少數個案中也有引發腸套疊的可能。 以下我們將針對每個項目逐一地進行探討。
1.   腺病毒併發細菌感染
    在之前的腺病毒簡介文章中我們曾提過，有約14-19%的病人感染腺病毒時會合併兩種以上的血清型，使病程延長。  事實上，根據林口長庚醫院小兒部發表於”臨床病毒學”期刊的論文指出，腺病毒感染引發肺炎患者中，約有7.5%合併其他的病毒感染，含巨細胞病毒、單純性疱疹病毒，以及呼吸道融合病毒。  此外，有11.7%的患者合併肺炎鏈球菌感染(全身性血液感染佔3.9%; 肺炎佔7.8%)，與7.8%的病人併發黴漿菌感染。  該論文也針對這些腺病毒併發細菌感染的病人做了臨床表現與抽血報告上的比較與分析，發現與只有腺病毒感染而沒有繼發性細菌感染的患者，沒有統計上有意義的差別。  也就是說，若是在疾病早期，單就疾病表現與抽血數據上來看，要很準確的區分腺病毒、細菌、或腺病毒合併細菌感染，其實是有難度的。  我們往往需要觀察疾病的進程一段時間，根據發燒與臨床症狀上的變化，才能做出最準確的判斷。
為什麼在病毒感染後易併發細菌感染呢?  箇中原因主要歸咎於病毒對我們呼吸道黏膜的破壞，使本來就存在於我們呼吸道內的細菌更容易附著與定殖。  我們整個呼吸道表面其實長期存在著數種不同的細菌，含常見的致病菌如: 肺炎鏈球菌、感冒噬血桿菌、黏膜莫拉克氏菌、金黃色葡萄球菌等。  這些細菌平時彼此之間以即與宿主—也就是我們，相安無事的共存，形成一個平衡的生態系統。  不過只要出現破壞平衡的因子，這些細菌便能化身為病原菌。  要能引起感染，這些病原菌首先要在我們的呼吸道黏膜形成”定殖”。  當我們的身體感染了病毒後，這些大量的病毒在我們呼吸道表面，會降低黏膜上纖毛清除的功效。  此外，因病毒感染而死亡的細胞會表現特定的受體，使得細菌的附著力加強。  以上的變化都導致細菌的菌落數快速累積，達到一定的量後便會開始定殖，走向後續的感染。  根據北歐的研究發現，腺病毒感染增加了肺炎鏈球菌於呼吸道黏膜的附著力，會直接影響後續的細菌性感染的機率。
2.   腺病毒與慢性阻塞性肺疾病
早在1992年，加拿大英屬哥倫比亞大學附設聖保羅醫院發表於美國胸腔學會期刊的論文就指出，童年時期的腺病毒感染，可能是成年後得到慢性阻塞性肺疾病的危險因子之一。  這篇研究分析了20位慢性阻塞性疾病患者的肺部組織，並與同年齡/性別/吸菸史的健康患者做比較，發現患者肺部組織內腺病毒DNA，特別是”E1A蛋白”的基因，存在的比率明顯的較高，且差別達統計上顯著的意義。  在上一篇文章中我們曾提過，腺病毒為雙股螺旋的DNA病毒，感染人體後，有機會融入我們的基因中，潛伏在我們的細胞核仁內。  人體在感染腺病毒後，腺病毒基因，特別是E1A蛋白基因，會在融入受感染的肺部細胞，並隨著疾病嚴重度增加其基因的表現。 另一篇加拿大iCAPTURE心肺實驗中心發表於呼吸藥理學期刊的研究發現，肺部上皮細胞與肺泡細胞表現出的E1A蛋白會透過影響基因表現的方式，增加幾種與慢性阻塞性肺疾病相關的細胞激素，如細胞間粘連分子-1(ICAM-1) 、第八型介白質(IL-8)。 此外，E1A蛋白還會增加支氣管上皮細胞內beta-1轉化生長因子與結締組織生長因子之表現、增進細胞外基質之沉積、促使氣道重塑，進而發展為不可逆的慢性阻塞性肺部疾病。
您可能會覺得奇怪，既然大部分的孩童在十歲之前都感染過腺病毒，那豈不是大家都有機會得到慢性阻塞性肺疾病了嗎?  其實腺病毒感染只是其中一項危險因子，且上述的E1A蛋白基因表現會隨的疾病嚴重程度而增加，故一般兩週內痊癒與恢復健康的腺病毒感染，其實並不會對孩子未來的健康有太大的影響。

3.  腺病毒感染與腸套疊
腸套疊為小兒腹部急症，為近端的長段套入遠端的長段，引發缺血、穿孔、腹膜炎等併發症。  此疾病好發於6個月到3歲的嬰幼兒，有8成發生於小於2歲的孩子。 在臨床上，腸套疊的症狀主要以嘔吐，間歇性痙孿性腹痛(約15分鐘痛一次，痛1-2分鐘後改善，周而復始)，與含血絲和黏液的”草莓果醬樣”糞便為主。  造成腸套疊的原因很多。  據統計，約有百分之10的患者因本身特殊的解剖構造，如梅克爾憩室、缺陷瘤狀息肉、淋巴癌等。  另外9成的病例幾乎都與淋巴組織增生有關，也就是說，與感染相關。 這些感染中以腺病毒佔了最大宗(41%)，接下來依序為輪狀病毒(10%)、腸病毒(6%)、小腸結腸炎耶爾森菌與金黃色葡萄球菌(12%)，大腸桿菌與沙門氏菌(3%)、白色念珠菌(5%)。

腺病毒顧名思義最早就是從淋巴腺分離出來，所以常感染淋巴組織，使淋巴增生。 這或許也解釋了腺病毒感染為何是導致腸套疊最主要原因。 特別的是，數篇美國、墨西哥、東南亞的研究，分析從腸套疊患者腸胃中取得的腺病毒樣本，發現幾乎全部都為C群腺病毒。  台灣國泰醫院於2008-2011年期間統計得到腸套疊孩童的個案特性，發現與腺病毒流行的季節重疊，也暗示了腸套疊與腺病毒感染之間的相關性。  腸套疊雖然可能引發腸道破裂，引發腹膜炎或是腸道壞死，在24-48小時內(腸子還未破裂或是缺氧發黑)前，透過鋇劑或是食鹽水罐償復位，有7-9成以上的機會復原。若是未能在時間內進行復位，或是復位失敗，就需要靠外科手術解決。
 
腺病毒感染與過敏
我們剛剛提過，由於腺病毒屬DNA病毒，能夠在感染後嵌入被感染部位細胞的DNA，表現出特定的蛋白質(E1A)，於局部增加發炎物質與細胞激素的表現，導致肺部氣道的重塑。  其實，一個美國與德國合作的研究也發現，E1A蛋白也能阻斷皮質醇賀爾蒙引發的細胞內基因活化反應，降低對於發炎物質核細胞激素的抑制。  加州大學舊金山分校附設醫院小兒部發表於臨床過敏免疫學期刊的論文指出，潛伏的腺病如感染與肺部單核球(CD8/CD4/B細胞，巨噬浸潤增加)浸潤增加相關，也使局部的嗜伊性(嗜酸性白血球)球增加。  有趣的是，類固醇的使用無法有效緩解因潛伏或慢性腺病毒感染而引起的嗜伊性球增生。  而嗜伊性球增生和隨之引起的氣道發炎物質浸潤，又與氣喘和異位性體質密切相關。  合併上述對類固醇反應不佳的嗜伊性球增生，以及與E1A蛋白質基因表現相關的氣道重塑/皮質醇賀爾蒙抑制，我們可以合理的推斷，潛伏性/慢性腺病毒感染與氣喘和異位性體質之間存在著正相關。

1美國緊急呼吸照護學期刊的一篇比較了20位健康兒童與34位氣喘兒的支氣管肺泡灌洗檢查中腺病毒抗原的表現，發現氣喘兒中有91%的陽性率，而健康孩童的檢體中則完全沒有發現。  再次經支氣管鏡收取檢體進行培養，也成功培養出腺病毒。  這就說明了部分氣喘患者可能長期有腺病毒感染，或是腺病毒基因長期於這些患者的肺部表現，導致慢性的發炎反應，且對類固醇的效果不彰。 同一批作者再次透過鼻咽檢體的採樣進行腺病毒DNA的聚合酶連鎖反應分析，發現50位氣喘兒中有78%的陽性率，而非健康而中約只有5%。

然而，在大部分的文獻中，最易引起氣喘急性發作的呼吸道感染病毒其實主要以流感病毒、呼吸道融合病毒、冠狀病毒為主，腺病毒則較常在穩定控制的氣喘兒呼吸道中發現。  2016年發表於胸腔疾病期刊的一篇中國論文與2003年發表於南美洲過敏免疫學期刊的巴西研究都發現，與過敏急性發作患者和非過敏患者相比，在穩定控制之氣喘患者鼻腔發現腺病毒的比率最高。  這也說明了雖然腺病毒感染可能導致氣道重塑，並與氣喘的產生相關，腺病毒本身卻較少引起氣喘的急性發作。

臺大醫院小兒部於2018年發表的研究論文也有類似的發現。 這個研究追蹤了一間公立幼稚園2-5歲的學員在2006-2007年間每天的體溫，身體檢查與上呼吸道症狀，並針對出現發燒、身體檢查出現異常(如扁桃腺化膿)，以及咳嗽/流鼻水/出現病毒疹等的孩童進行採樣，並進行病毒偵測。  後續再根據收集到的數據行統計分析。 結果指出，學齡前兒童中，過敏兒同時得到多重病毒感染的機率比非過敏兒高出1.56倍，且腺病毒感染的機會比起非過敏兒更是高出了1.71倍。  這樣的結果或許與腺病毒感染與其可以嵌入感染部位細胞之DNA後持續表現，引起慢性下呼吸道發炎、黏膜纖毛清除功率降低，和黏液性分泌物增加，久而久之引發氣喘有關。 與研究中2006-2007年急性腺病毒感染的平均比率(2006年的100人出現103起感染，2007年的100人出現89起感染)，行綜合評估後，我們可以推斷過敏兒得到腺病毒感染的比率之所以比非過敏兒高出1.71倍，是因為過敏兒身上除了可以偵測到急性感染的腺病毒外，可能也合併了慢性感染/潛伏的腺病毒。
說了這麼多，其實最重要的還是如何能盡量避免反覆的腺病毒感染，來降低對我們呼吸系統的影響。 其實腺病毒感染真的很常見，剛剛提過台灣大學小兒部的研究就發現5歲以下的孩童每年會得到一次感染。 好在感染率在5歲以後便會有顯著的下降。 只要在孩子5歲以前能盡量維持良好的生活習慣、均衡飲食、做好消毒，以及確實隔離生病的孩子，便有助於減低反覆感染的風險喔!