過敏與氣喘不是孩子的專利!
熟齡發作與賀爾蒙有關
 
  大小劉醫師在門診時除了診斷與治療病童外，也常幫陪同就診的爸爸媽媽、祖父母們解決各種疑難雜症。 其中不少患者就提出了這樣的疑問 “我家孫子有過敏，所以我們都做了你建議的所有預防過敏原措施：使用HEPA吸塵器、空氣清淨機防塵蟎的寢具、避免過敏食物、減少接觸過敏原、也有服用益生菌輔助。 孩子的呼吸道症狀也得到妥善地控制了。 現在反倒是我。 自從我帶孫子以來，常常覺得喉嚨裡有痰，天氣一冷或是操勞過度，竟然也開始喘了起來。 我以前從來沒有這樣過。 難道我跟孫子一樣，在這個年紀也忽然開始有過敏體質了嗎？” 劉醫師一開始也感到很奇怪。 難道我們的空氣跟環境污染真的糟糕到讓一個從來沒有過敏或是氣喘的人，也因而發病了嗎？ 後來，經過詳細的病史詢問後才發現，原來造成喘的元兇竟是所有女性在熟齡時都會經歷的身體轉化過程—更年期。 這位阿姨因為開始帶孫子的時候正好滿50歲，適逢更年期，因賀爾蒙的變化等因素而導致了所謂的“非過敏性氣喘“！
  今天，我們將跟大家介紹什麼是 “非過敏性氣喘” 、其症狀為何、誰容易得到，與更年期/女性荷爾蒙的關係，以及如何治療與預防。

什麼是“非過敏性氣喘”
氣喘患者的呼吸道長期處於發炎的狀態，且會被不同的“激發因子”誘發反應，引起氣喘發作。 這些激發因子因人而異，主要可以分為兩大類：
1. 過敏性氣喘（約佔60%）： 具異位/過敏體質的人，會因接觸到過敏原或是得到呼吸道感染而氣喘發作。 這些人在除了氣喘外，往往也有過敏性鼻炎、異位性皮膚炎的病史，且開始發病時間較早，往往在兒時就開始有症狀。
2. 非過敏性氣喘(約佔40%)： 與異位/過敏無關;  因運動、接觸到冷空氣、環境中的汙染物、化學物質、服用藥品(非類固醇抗發炎藥物、乙型接受器阻斷劑等)、吃到含亞硝酸鹽的食物、女性賀爾蒙濃度改變、胃食道逆流、喉咽逆流等原因而引起氣喘發作。
  根據發表於歐洲過敏與臨床免疫期刊的一篇綜合研究分析報告(EGEA，氣喘之基因與環境因素流行病學研究)指出，非過敏性氣喘與過敏性氣喘比較起來，發病的年齡較晚，以女性患者為主，較容易出現鼻竇/鼻息肉，肺功能也較差(FEV1第一秒吐氣容積小於80%的比率較高)。 不過，無論是過敏性或是非過敏性的氣喘，患者的呼吸道粘膜都長期處於發炎的狀態; 嗜伊性淋巴球與肥大細胞，以及相關的細胞激素介白質-4/5/13也都有上升的情形。 因此，雖然非過敏性氣喘不會因接觸到過敏原而發作，患者體內的IgE、Ｅ型免疫球蛋白卻仍呈現高濃度的狀態。 此外，研究更顯示，非過敏性氣喘的患者體內的Ｅ型免疫球蛋白濃度往往比過敏性氣喘患者來的高，氣喘症狀也嚴重許多，常需要更高濃度的類固醇治療才能緩解症狀。
  您是否感到奇怪，既然這兩型的氣喘都是經由Ｅ型免疫球蛋白為媒介而引發，那麼到底他們在病生理機轉上有什麼不一樣呢？ 關於這個問題，目前分為兩派說法。 一派主張所有的氣喘都是過敏性的，而目前被我們界定為“非過敏性”得氣喘之所以也有高漲的E型免疫球蛋白，正是因為我們還沒有找出相對應的過敏原。 另一派則是認為非過敏性氣喘患者體內的E型免疫球蛋白可以與肥大細胞上高親和力的接收器結合、並引發一連串的細胞內訊息反應、導致細胞激素(介白質-4/6/13，TNF-alpha)產量增加、並在沒有過敏原刺激的情況下促進肥大細胞的作用和存在時間。 這兩派孰強孰弱目前尚無定論。

非過敏性氣喘有哪些特點
  我們剛剛有提過，過敏性與非過敏性氣喘的患者族群好發的年齡有顯著的不同。 過敏性氣喘大多在14~16歲以前發作，而非過敏性氣喘則在30~35歲間出現第一次發作。 與過敏性氣喘相比，非過敏性氣喘也更容易在秋冬，特別是ㄧ、二月時發作，在夏天發作的比例則相對的低。 此外，當氣喘發作時，非過敏性氣喘患者的症狀也來的比較嚴重。 根據一篇歐洲的研究顯示，在所有非過敏患者的氣喘發作中，第三級以上的嚴重程度之比例佔了60. 5%，而在過敏性氣喘患者中，只佔了34. 4%，比例約為一半。 更驚人的是，非過敏型氣喘患者肺功能下降的速度幾乎是過敏型氣喘患者的兩倍。 有一篇歐洲的研究發現，非過敏氣喘患者第一秒吐氣容積每年約下降50毫升，而過敏型氣喘患者則為25ml，顯示出此二型對肺功能的影響之間的差別。
雖然非過敏性氣喘患者的氣喘發作程度平均比較嚴重，鼻子的症狀（打噴嚏、流鼻水、鼻子癢、鼻塞等）卻相對十分輕微。 有趣的是，以鼻炎導致的流鼻水來說，非過敏性氣喘的患者似乎只有在秋冬時症狀會加重，而過敏性氣喘患者的鼻水則是連在夏天也有可能反覆發作。 這告訴我們，過敏與非過敏性氣喘患者雖然都會出現鼻炎，成因卻不盡相同。 非過敏性氣喘患者的鼻炎來自鼻竇粘膜的腫脹，而過敏性氣喘患者的鼻炎主要來自過敏原引發的呼吸道反應。 這也解釋了為什麼非過敏性氣喘患者有鼻息肉、以及因而接受手術的比例相對來說非常的高（佔所有患者的兩成，比例為過敏性氣喘患者的七倍）。此外，曾罹患鼻竇炎的比率在非過敏性氣喘患者中也高達74. 4%，比過敏性氣喘患者高出近20個百分比。 以上的發現也間接證實了鼻炎與氣喘間的關係。

 女性賀爾蒙/更年期與氣喘間的關係
講了這麼多，讓我們言歸正傳，回到今天的主題: 更年期與氣喘間的關係。 誠如剛剛所提到的，女性賀爾蒙變化正是導致非過敏性氣喘的一大宗原因。 在過去，非常多的研究就明確地指出，氣喘與賀爾蒙的變化，包含每個月生理週期間與更年期前後，其實是高度相關的。 以每個月生理週期來說，約3到4成的女性都曾在月經來潮前，經歷氣喘症狀惡化以及肺功能暫時性減退（尖峰流速降低20%以上）。 值得注意的是，此類的氣喘發作是與過敏無關，而與雌激素和黃體素濃度改變相關的。 然而，目前針對雌激素和黃體素到底是改善抑或促進呼吸道粘膜的發炎反應的科學研究，卻給了我們完全相反的答案。 有研究顯示雌激素能夠引發肥大細胞分泌組織氨與血清素，也能夠幫助嗜伊型淋巴球與粘膜內皮細胞結合，更可能抑制可體松（我們體內的內生性類固醇）分泌，加重氣喘的症狀。 然而，別的研究同時告訴我們雌激素具抗發炎的效果，透過增加FoxP3+型T淋巴球來抑制呼吸道的發炎反應。 在動物實驗中也曾發現，少了雌激素的小鼠，呼吸道不但呈現超高敏感的狀態，其肺功能更會加速惡化。
美國匹茲堡大學發表於過敏、氣喘與免疫學期刊的論文指出，成年期發作的氣喘在大約50歲，也就是女性更年期發作的平均年齡，有出現一波高峰。 簡單的來說，許多中年女性在經歷更年期女性賀爾蒙急劇下降的同時，同時也會產生前所未有的氣喘狀況，且這時候發生的氣喘比起過敏性的氣喘，程度會來得更嚴重，發作頻率也更高。更年期氣喘的原因其實眾說紛紜。 有研究指出更年期後有氣喘症狀的女性與沒有氣喘的更年期女性相比，血液中的激素濃度相對比較低，顯示出低濃度的雌激素可能是引發氣喘的原因。 此外，更年期的女性往往同時也會有腎上腺疲弱的情形，可體松（內生性類固醇）分泌的濃度降低，同時也導致了呼吸道發炎的情況加劇，引起氣喘發作。 另一方面，更年期後的雌激素替代療法也在不同的研究中產生了不同的結果。 有研究顯示雌激素替代療法能夠緩解更年期氣喘的症狀; 另一些研究卻發現雌激素替代療法竟然會加重氣喘。 到底雌激素與氣喘之間到底是正還是負相關，其實有待更多的研究來幫助我們瞭解確切的關聯性。
  看過了以上的內容，您是否覺得，劉醫師！講來講去，你還是沒告訴我答案啊！你只告訴我，更年期產生的氣喘是屬於“非過敏性氣喘”，症狀可能會比較嚴重，也會比較常發作，跟我解釋了為什麼鼻子症狀比較少，原因可能是與女性賀爾蒙的變化相關。 但是你沒告訴我到底要怎麼辦啊！ 也沒說為什麼隔壁的阿姨也更年期，人卻好好的啊！ 難道只有我會這樣嗎？
  其實，跟所有的疾病一樣，更年期氣喘產生的原因非常複雜。 除了與每個人天生的條件（基因、雌激素濃度、卵巢功能等等）相關以外，也有研究發現，身材較肥胖（身體質量指數BMI較高）的人也比較容易產生氣喘。 肥胖的人體內會呈現一個輕微系統性發炎的情況，促發炎性的細胞激素(TNF-alpha，介白質-1/6等)濃度也較高。 這樣的發炎情況也可能導致胰島素抵抗性。 在2013年，由美國、歐洲、與印度數個醫院共同進行的研究發現，胰島素與呼吸道平滑肌的收縮有正相關; 若以一個對胰島素具抗性的人來說，體內往往在疾病初期會大量的刺激胰島素的分泌，使呼吸道平滑肌長期處於過度收縮、過度反應的狀態，久而久之便大大增加了成年氣喘的發生率。
  有趣的是，過去的研究曾指出，雌激素能夠抑制胰島素抵抗性，而更年期因為雌激素降低，抑制胰島素抵抗的能力也降低，導致胰島素抵抗的產生。 這或許也提供了更年期時氣喘發作一個合理的解釋。芬蘭國家衛生研究院的研究就指出，BMI低與BMI高的更年期女性接受雌激素替代療法對於氣喘的療效是完全不同的。 BMI低的族群沒有胰島素抵抗的情形，使用雌激素替代療法時，雌激素就展現了抗發炎的效用，減緩了氣喘症狀; 而BMI高的族群因具胰島素抵抗，雌激素的抗發炎作用便看不到任何效果，氣喘也沒有因此改善。 另外，許多更年期的婦女因食道括約肌鬆弛而有胃食道/喉咽逆流的情況，也可能促使氣喘的發生。 故到底為什麼同樣是更年期，有些人會有氣喘有些人不會，背後有許許多多不同的成因與考量，並非是單以女性賀爾蒙降低可以解釋的。

 我有非過敏性氣喘，該怎麼辦？
  如果真的不幸在中年時忽然開始氣喘發作，且只要最近情緒壓力大一點、接觸到冷空氣、或是比較操勞，症狀就更嚴重，建議一定要及早就醫治療。 我們剛剛有提過，這類型的氣喘一旦發做起來，嚴重程度更甚過敏性氣喘，我們不可不慎。 治療方式與非過敏性氣喘大同小異，也遵守全球氣喘創譯組織(GINA，Global Initiative For Asthma) 的指引以階梯式的方式給予短效乙型受體作用劑加上吸入性類固醇緩解症狀、不同濃度的吸入性類固醇、白三烯素受體抵抗劑、茶鹼類藥物等控制症狀。
 
除此之外，我們還可以用以下的方式預防/避免氣喘發作：
1. 再次確認自己是否對特定過敏原過敏，以防止混合性（非過敏＋過敏性）:
  女性在更年期以前，就算有過敏體質，往往也會因為受到女性賀爾蒙以及腎上腺分泌的可體松等保護而使過敏情況不那麼明顯。 然而，女性在更年期過後，因為卵巢功能下降，停止生產性賀爾蒙，但是我們的身體卻仍然需要一定濃度的女性賀爾蒙，於這個重擔就交由腎上腺來承擔。 時間一久，腎上腺的機能便會因承擔過多的壓力而較疲弱，相對生產的可體松濃度也會下降。 在性荷爾蒙與可體松雙重減少的情況下，本來被掩蓋住的過敏情況可能會在這個時間點開始發威。 故更年期開始發作的氣喘，除了需考慮非過敏性氣喘外，應該還是要進行E型免疫球蛋白與過敏原檢測，排除混合性氣喘的可能。 如果不幸發現自己真的有過敏，就應採取抗過敏措施，並配合藥物治療，才能達到最好的療效。
2. 考慮雌激素替換療法(HRT，Hormone replacement therapy)
  目前關於雌激素替換療法對於非過敏性氣喘的療效仍具爭議性。 誠如以上提到的，有研究發現HRT能夠改善氣喘; 另一些研究確發現HRT竟會讓氣道更加的敏感。年美國德州大學過敏免疫學科的研究更指出，雌激素會增進T淋巴球細胞分化成為與過敏反應相關的第二型Ｔ淋巴球、促使E型免疫球蛋白製造、與刺激肥大細胞脫粒，增加發炎反應。 不過，若是為了其他原因，如治療熱潮紅、骨質疏鬆、減緩關節炎、防止性器官萎縮等而需使用雌激素替代療法，仍可注意觀察自己的呼吸道症狀是否因此有產生變化。
3. 減重
  我們剛剛提到了胰島素抵抗與氣喘發作之間的正向關聯性。 2009年丹麥的一個研究顯示，具胰島素抗性的人產生喘鳴症狀和氣喘發作的比例是一般人的1. 5倍以上。 導致胰島素抵抗的原因有很多，包含遺傳性因素（原發性胰島素抵抗、胰島素結構異常、體內存在胰島素抗體、胰島素受體基因突變），與環境因素（繼發性胰島素抵抗如中心肥胖、長期運動不足、過量飲食、長期高血糖、高游離脂肪酸血症、服用類固醇等）。 因此，我們可以透過減重、控制血糖與血脂肪、運動等等方式來降低胰島素抵抗，降低氣喘發作的可能性。

4. 檢查自己是否有胃食道/喉咽逆流
  根據美國克里夫蘭診所(Cleveland Clinic)的統計，高達百分之75的氣喘患者同時有胃食道逆流的情況，且氣喘患者同時罹患胃食道逆流的比率是沒有氣喘的人的兩倍。 胃食道逆流顧名思義是指胃酸因食道下括約肌鬆弛等原因而逆流回食道，而喉咽逆流則是指胃酸向上逆流超過下咽部而進入喉部的情形。 它們到底為何會導致氣喘的原因至今仍未明。 目前的理論是當胃酸進入食道與氣道時會對喉咽、呼吸道與肺部造成損傷，使吸氣困難與氣道緊縮，患者時常也有長期咳嗽的困擾。 另一個理論則是當胃酸進入食道時會刺激副交感神經，引發氣道緊縮以防止胃酸進入呼吸道，因而引發氣喘。 故解決胃食道/喉咽逆流，有助於防止氣喘。

5. 補充維生素C、D與魚油
  根據美國梅約診所的資料，氣喘患者攝取維生素D(曬太陽、攝取鮭魚、牛奶、蛋)有助於改善氣喘症狀。 此外，由歐美聯合進行的一個大型跨族群的研究也指出，維生素能夠減低中重度氣喘症狀的患者因氣喘發作而需入院治療的比率（從6%降低到3%），也降低了因氣喘急性惡化而需口服類固醇治療的比率。 此外，蔬果中的抗氧化成份（如：beta胡蘿蔔素、維生素C/E）也有助於抑制呼吸道發炎。
  此外，美國德州大學在2014年曾發表過一篇研究，指出富含Omega-3的魚油因具系統性和呼吸道抗發炎的作用，在人們吃了高脂肪的飲食後，若服用omega-3魚油，有助於防止呼吸道敏感與氣喘發作。 同年另一個英美合作的研究也發現，同時服用維生素Ｃ與Omega-3魚油具有防止氣喘發作時的氣道狹窄。 雖然美國衛生部的官方聲明表示Omega-3魚油對於氣喘的療效目前仍需更多的實證研究，現有的研究的確有發現魚油對於氣喘的幫助。 我們可以有意識地多攝取富含Omega-3魚油的鮭魚、鯖魚、沙丁魚、酪梨、堅果類等，不但能抑制敏感氣道，也可同時保養心血管。