不知道您是否有聽過一說: 女生滿30歲的那年，健保署會加碼送上一份禮物，那就是第一張的子宮頸抹片檢查通知書。 以目前的規範來說，全民健保給付30歲以上女性每年一次免費子宮頸抹片，故一般的民眾幾乎都是在30歲時才會接受第一次子宮頸抹片檢查。 不過，隨著社會風氣改變，發生性行為的平均年齡早已降低至18歲以下，甚至有新聞報導指出台灣有百分之七的國小學生曾有過性經驗。 從第一次發生性行為的平均年齡，保守估計為18歲來算，至第一次接受子宮頸抹片檢查，中間有12年的空窗期。許多人可能早已感染了人類乳突病毒，或是已產生子宮頸癌前病變而渾然不知，甚至是把病毒傳播給其他人。 要早期發現癌前病灶和預防子宮頸癌，除了在30歲前，從第一次性行為開始，每3年接受一次子宮頸抹片檢查，至30歲後每年接受一次檢查以外，還可考慮到婦產科做HPV病毒檢查，以及接受子宮頸癌疫苗，也就是人類乳突病毒疫苗接種。 目前此疫苗之適應症為: 兩價保蓓9歲以上即可施打、四價嘉喜與九價嘉喜9則建議9-45歲施打。 健保署從107年11月開始提供公費人類乳突病毒疫苗給國一的女生施打兩劑。 閱讀至此，您是否有以下疑問: 上述的規範，是不是代表超過45歲、發生過性行為、或是男生就不能施打了呢? 今天，我們將向大家簡介人類乳突病毒、其與癌症之間的關係、疫苗的型號與效用，以及什麼族群能夠施打疫苗。
 
什麼是人類乳突病毒?
人類乳突病毒(Human papillomavirus，HPV)為由7900對核甘酸組成的DNA病毒。目前已知有超過200種血清型，且每種血清型之間差異頗大，有達9成以上的基因差異。 我們可以其是否會導致感染或是造成癌前病變分為高風險與低風險族群。高風險血清型包含HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、及 68等，而低風險清型則含6、11、40、42、43、44、53、54、61、72、73、 及81等。 在高風險血清型中，最有名的莫過於感染會導致生殖器疣(含尖形濕疣，也就是俗稱的菜花)與喉乳突狀瘤的第6與11型，以及會造成數種癌症(含子宮頸癌，陰莖癌，肛門癌)癌前病變的第16與18型。以子宮頸癌來說，HPV第16與18型感染導致7成的子宮頸癌，而31、33、45、52、58型感染則與2成的子宮頸而相關。   另一方面，2015年芝加哥大學癌症中心的研究 也發現人類乳突病毒第16、18、31、33型感染，會增加口咽部上皮細胞癌的風險。
人類乳突病毒之傳染途徑為透過性行為。 根據我國國建署的資料指出，女性一生中感染人類乳突病毒的比率約為5-7成。 特別是在有性行為後，感染HPV的機會大幅增加。 若是合併伴侶性經驗較複雜、長期免疫力低落等情況，感染的風險也會提升。 不過，並不是所有的感染都會產生後遺症。 據美國國家癌症學會的統計，年輕女性的HPV感染大部分為暫時性的，其中70%的感染將於12個月內內自然消失， 91%於24個月內消失。 若是在人類乳突病毒活性感染期，也可能會在篩檢時偵測到暫時性之低度細胞學異常。 然而，若得到與癌病變相關血清型感染超過12個月的時間，導致癌前病灶產生或是癌病變的可能便會大幅的提升。 值得注意的是，與偵測其他病毒或是性傳染病原菌相比，要偵測人類乳突病毒感染必須經內診從子宮頸採樣行DNA連鎖聚合酶檢查，或是在行子宮頸抹片時觀察子宮頸細胞是否有癌前病變病灶來推測。 單純透過抽血或是驗尿無法檢驗出是否感染人類乳突病毒。
 
癌症與人類乳突病毒之間的關係
剛剛我們提過，不同血清型的人類乳突病毒感染除了會造成生殖器疣與喉乳突狀瘤外，也與數種不同部位的癌症相關。 除了大家耳熟能詳的女性子宮頸癌以外，因感染形成的癌前病灶也可能發展成為肛門癌、陰莖癌、口咽上皮細胞癌。 以子宮頸癌來說，從感染人類乳突病毒到最終發展成為子宮頸癌，會經過以下幾個階段:
1. 子宮頸上皮感染特定血清型的HPV
->  2. 持續的HPV感染
-> 3. 發展成為癌前病灶，也就是子宮頸上皮內瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia CIN，又依嚴重程度分為1、2、3期)
-> 4. 開始侵襲。
在開始往下侵襲以前，1-3階段都是可逆的; 若是進展到第4階段，則為不可逆。 而感染的持續與否，以及是否會進展到第4這個不可逆的階段，則取決於HPV感染的持續時間以及病灶的嚴重程度。 2008年刊登於Lancet Oncology期刊的一篇紐西蘭研究指出，第三期的子宮頸上皮內瘤樣病變有12-30%的機會進展成為子宮頸癌。  此外，HPV的血清型對於發展為癌症與否也扮演了決定性的因素。根據法國國際癌症研究組織於2009年發表於Lancet Oncology期刊的論文指出，目前確定有12種血清型的HPV感染會導致子宮頸癌: HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、與 59。 其中第16與18型感染就與全球7成的子宮頸癌相關，若是再加上31、33、45、52，與58型感染，就與9成的子宮頸癌相關。 從感染到產生癌症，平均約需25-30年的時間，而最少則須10年。 若是以平均發生性行為的年齡為18歲來算，不幸感染到相關血清型，感染時間較長，病灶較嚴重的患者，在28歲時就已發展為子宮頸癌雖聽起來很難以置信，卻並非不可能。
 
除了子宮頸癌以外，人類乳突病毒感染也可能導致相對較少見的女性陰道癌與外陰癌。 與子宮頸癌不同的是，因HPV感染造成的外陰癌大約只佔全部的29-43%，而陰道癌則佔全部的70%。 HPV陽性的外陰癌與陰道癌也以HPV第16型與18型為主要的血清型。 另一方面，人類乳突病毒感染的男性也可能造成男性的陰莖癌。男性的陰莖癌雖然相對少見，在非洲，南美洲與亞洲的族群中，也佔了所有男性癌症的百分之10。 據統計，HPV第16與18型感染造成的陰莖癌約佔全部的4成。 值得注意的是，上述HP陽性的女性外陰癌和男性陰莖癌，與HPV陰性的外生殖器癌症相比，患者年紀較輕，無p53腫瘤抑制基因突變，並有性行為相關的危險因子。
 
除了生殖器癌以外，人類乳突病毒感染也與肛門癌和口咽上皮細胞癌相關。 雖然肛門癌的個案數非常少(2018年美國約有8580個新診斷個案)，且極少發生於小於35歲的族群，HPV感染卻是一個主要危險因子。 根據2015年刊登於國際癌症期刊，由歐洲癌症發生率統計單位的論文指出，有9成的肛門癌與肛門癌前病灶的肇因為第16與18型的HPV感染。 此外，人類乳突病毒感染，尤以第16型為主，也與口咽上皮細胞癌(特別是舌底與扁桃腺)密切相關。 與上述HPV陽性的外生殖器癌類似的是，HPV陽性的口咽癌與HPV陰性的相比，患者年齡通常較輕，也與性行為較相關。
 
人類乳突病毒疫苗分幾型? 該如何選擇? 要打幾劑?
目前市面上的人類乳突病毒疫苗共有三種: 分別為二價(Cervarix保蓓; 含16/18型)、四價(Gardasil嘉喜; 含6/11/16/18型)、與九價(Gardasil 9，嘉喜9; 含6/11/16/18/31/33/25/52/58型)。
根據我們剛剛介紹過的資料，施打二價疫苗可以預防約7成的子宮頸癌，對於其他部位的外陰癌與口咽癌也具有保護作用; 四價疫苗更加上了對於生殖器疣、尖形濕疣、與喉乳突狀瘤的保護力; 而於兩年前上市的九價疫苗則是把對於子宮頸癌與其他癌症(含外陰癌、陰道癌癌前病變)的防護力拉高到9成以上，再加上對於生殖器疣尖形濕疣與喉乳突狀瘤的保護作用。 根據高雄長庚發表於國際癌症期刊的研究指出，台灣流行之HPV血清型前五名分別為: HPV16(佔50%)、HPV18(佔17.8%)、HPV58(佔16.3%)、HPV33(佔8.7%)、HPV52(佔6.8%)。 由此我們可以推測，台灣民眾施打四價疫苗對於子宮頸癌與其他癌症的保護力可達6至7成，若選擇施打九價疫苗，保護力則高達95-99%。
HPV疫苗接種須打兩劑或三劑。 每種疫苗需要施打的劑數則是根據年齡與性別各有不同。 根據每灣國健署今年最新公布的建議，若是接種二價保蓓疫苗，第一劑接種時年齡在9-14歲僅需接種二劑，滿15歲則需接種三劑。 接種四價嘉喜疫苗者，第一劑接種時年齡在9-13歲者可接種二劑，滿14歲則需接種三劑。 而接種九價嘉喜疫苗者，第一劑接種時年齡在9-14歲者可接種二劑或三劑，滿15歲則需接種三劑。  圖二中詳細的列出了不同的年齡性別針對這三種疫苗、分別需要的劑數、以及每劑之間需間隔的時間。
您或許會覺得奇怪，為什麼年紀越大，所需要接種的劑數反而越多呢?  其實這與HPV的暴露比率相關，年紀越大的男女性，因性行為發生的比率與頻率增加，暴露於感染的風險也上升。 9-14歲的族群的暴露風險相對則較低。 WHO世界衛生組織於2014年發表的實證醫學報告評估了三篇隨機性試驗與兩篇回溯性研究，發現9-14歲的青少女接受兩劑的兩價保蓓疫苗接種後，針對HPV16與18型產生的免疫抗原力(細胞抗原誘導免疫系統產生免疫)，與同年齡接種滿三劑/15歲以上接種滿三劑的族群相當。  接種兩劑的族群五年後的HPV16/18抗體濃度與自然感染者相比，也高出15倍以上。 追蹤約六年後針對子宮頸上皮內瘤樣病變第二級(CIN2)以上的保護力甚至超過15至25歲施打滿三劑的族群。 此外，美國疾病管制署於2016年更新了HPV疫苗的施打指引，也指出9-14歲的青少年男女接受兩劑9價嘉喜疫苗接種後，產生的免疫抗原力與平均抗體效價高出16-26歲接受三劑9價嘉喜的女性。 不過，上述的研究結果多是針對HPV16與18型的抗體，至於施打兩劑或是三劑疫苗對於6、11、31、33、45、52、58型的保護力目前則尚未有大型研究支持。 值得注意的是，2017年發表於傳染病期刊的一篇荷蘭/芬蘭研究發現，施打兩劑HPV疫苗在9-14歲少女產生的HPV16/18型抗體與免疫抗原力與打三劑相當，且對於31/33/45型也有交叉保護的作用。 不過，若9-14歲的女孩施打第一與第二劑HPV疫苗中間的間隔不到五個月，則需再追加一劑(共打三劑)。 此外，本身免疫低下的9-14歲女孩仍建議打滿三劑HPV疫苗。
 
哪些族群可以接種HPV疫苗？ 有過性經驗、已有感染、年紀較大、男性等族群可以施打嗎?
目前台灣HPV二價/四價/九價疫苗仿單上的適應症為：
1.  二價保蓓疫苗：
9-25歲女性: 預防HPV第16/18型引起之子宮頸癌、1-3級子宮頸上皮內贅瘤、子宮頸原位癌、第1級外陰上皮內贅瘤及第1級陰道上皮內贅瘤
6 歲以上女性: 預防HPV第16/18 型所引起之第一級子宮頸上皮內贅瘤
2.  四價嘉喜疫苗
9-45歲女性：預防HPV第6/11/16/18型子宮頸癌、外陰癌和陰道癌、癌前期或分化不良的病變、生殖器疣(俗稱菜花)
9-26歲男性: 預防HPV第6/11/16/18型引起的感染
3.  九價嘉喜疫苗
9-45 歲男女皆可施打： 預防HPV第16/18/31/33/45/52/58型引起的子宮頸癌、HPV第 6/11型引起的生殖器疣(尖型濕疣) 、HPV 第6/11/16/18/31/33/45/52/58型引起的第1-2級子宮頸上皮內贅瘤、HPV第6/11/16/18型引起的子宮頸原位腺癌、第2-3級外陰上皮內贅瘤，與第2-3級陰道上皮內贅瘤
 
您或許有注意到，雖然仿單上的適應症有特別註明年紀，卻沒有限制施打的年齡、性別、與曾有過性行為與否。 根據2018年五月發表於Cochrane 醫學資料庫，針對施打人類乳突病毒疫苗對於預防子宮頸癌（含子宮頸上皮內瘤樣病變1-3級與子宮頸原位癌之評估）的效度，統計與分析了26篇大型臨床試驗共7萬多名受試者的系統性分析研究報告指出，在平均追蹤1.3到8年的時間內，發現施打一價、二價，與四價疫苗能有效減低子宮頸上皮內瘤樣病變2、3級與子宮頸原位癌的發生率。 其中有23篇研究之受試者年紀為15-26歲，另外3篇之受試者則為24-45歲以上的女性。 不過，這3篇研究只針對第1-2級子宮頸上皮內瘤樣病變進行疫苗施打與否之比較，對於第3級與子宮頸原位腺癌的保護力則無相關的研究數據。 此篇系統性分析在針對不同的受試族群進行分類評估時，把受試者分為： 所有HPV型陰性，HPV第16/18型陰性，HPV陽性或陰性 三個族群，針對每個族群也進行了對於疫苗反應的進一步比較。 結果發現，這三個族群的受試者在接受疫苗接種後，得到子宮頸上皮內瘤樣病變2-3級與子宮頸原位腺癌的比率有顯著的減少。 2014年發表於國際權威期刊Lancet的一篇大型隨機雙盲性研究針對25歲以上受試者(45%為26-35歲、45%為36-45歲、10%為46歲以上)施打二價(HPV16/18)疫苗後，四年期間的效度做了詳細的評估。 研究發現，在4505位受試者中，疫苗對於持續六個月以上的HPV16型/18型感染或是第1期子宮頸上皮內瘤樣病變的保護力，平均可達81.1%。 且對於HPV31與45型的交叉保護力分別可達79.1%與76.9%。 稍早於2009年同樣發表於Lancet期刊的另一篇大型研究則是針對四價疫苗用於26-45歲的族群之效度做了分析，發現在1910位先前無生殖器疣或是子宮頸相關疾病的受試者中，疫苗對於持續六個月以上的HPV16型/18型感染或是第1期子宮頸上皮內瘤樣病變的保護力，可達90.5%。 對於HPV16或是18型相關的感染與疾病的保護力則為83.1%。
此外，2017年發表於婦癌學期刊的一篇美國論文指出，與16-26歲的女性相比，26-45歲的婦女施打嘉喜9疫苗後，產生HPV16型抗體的效價相當，且高達97%的施打者在四個月後的抗體仍為陽性。 該族群(26-45歲)若是施打四價的嘉喜疫苗，產生的HPV16與18型抗體不但為自然感染的50倍以上，過了六年後，HPV16抗體效價與16-25歲的族群相比仍為相當，HPV18抗體也只比16-25歲的族群略低。 過了十年後，有96%的施打者仍保有HPV16抗體，84%仍保有HPV18抗體。 綜合以上的結果，我們可以合理的推斷，HPV疫苗接種對於超過26歲、有過性經驗（可能有感染或是感染過人類乳突病毒）的族群也有相當的好處，且疫苗施打後的保護力可維持至少十年。
另一方面，針對男性接種者，台灣目前的四價嘉喜的仿單建議9-26歲男性施打、且九價嘉喜則建議9-45歲的民眾皆可施打。 加拿大藥物與醫療科技評估中心於2017年三月份，針對男性施打HPV疫苗的效度做了完整的分析與評估。 這份報告參考了三篇針對HPV四價疫苗(其中一篇之受試者為9-15歲男孩，兩篇為成人)與四篇針對HPV九價疫苗(其中兩篇之受試者為9-15歲男孩，兩篇為成人)，歸納出以下幾點發現: 9-15歲的青春期前與青春期男孩施打了HPV四價疫苗八年後，有85~99%的人沒有得到任何與HPV感染相關的疾病，且抗體仍為陽性; 26歲以上施打了四價疫苗的族群中，得到生殖器疣的比率與同年齡沒有施打的族群相比，下降了約百分之四。 此外，9-15歲的男孩施打九價疫苗一個月後的血清轉換率(也就是產生抗體的比率)為100%，16-26歲的施打者血清轉換率也可達99.5%。 男性若是接受疫苗接種，對於常見的幾種HPV血清型有了抗體，便可降低感染外生殖器疣、尖型濕疣與喉乳突狀瘤、以及得到肛門癌與陰莖癌的比率。 更重要的是，男性施打HPV疫苗也可避免將病毒傳染給性伴侶。 美國的研究顯示，18-59歲男性的HPV感染率竟高達45.2%! 特別的是，18-22歲的族群感染比率只為28.9%，隨著出社會後22-27歲感染率增加為46.5%。 如此高的感染率代表他們很可能在婚後或是其他不需要使用預防措施時, 把病毒傳染給自己的另一半。 因此，許多女性就算只有單一暴露，仍可能感染人類乳突病毒。
 
45歲以上的朋友們可以打HPV疫苗嗎?
隨著時代的進步，越來越多人在中年以後找到人生下半場的伴侶。  這時候他們往往會面臨一個問題:  不同的性伴侶代表可能接觸到不同的人類乳突病毒株。  而許多人則防範於未然的來詢問是否能打HPV疫苗。  由於國外針對疫苗效益與安全的臨床試驗年齡為45歲以下，台灣目前針對九價嘉喜的建議施打年齡為9-45歲。 超過45歲以上的民眾並非絕對禁忌施打，而是目前國際間尚未有研究證實45歲以上施打的效益。  若真的想要施打，因年紀相對大，合理推估暴露過的病毒株種類也較多，強烈建議選擇施打九價疫苗。
 
哪些族群不適合施打HPV疫苗? 打疫苗有副作用嗎?
剛剛我們提過，除了9-14歲的青少年少女以外，15-45歲的男女性接種HPV疫苗都有許多大型研究證實可有效預防HPV感染。 雖然接種疫苗好處多多，仍有一些特殊族群不適合施打。 這些族群包含: 注射HPV後出現過敏症狀者，已懷孕者、有計畫懷孕者(在接種疫苗的六個月期間應避免懷孕) 、以及本身有特殊疾病史者(如：凝血性問題疾病、免疫功能異常或正服用免疫抑制劑)。 若是接種當天有發燒或感染症狀、或正在服藥等，則應告知醫生以進行評估，看當下的狀況是否適合施打。
根據世界衛生組織公布的資料指出，接種HPV疫苗最常見的副作用為注射處於注射後1至5天內出現疼痛(78.8-89.6%)、紅腫(33.8-40.2%)、與紅斑(28.0-34.3%)的情形。 約有12.7-14.7%的接種者會出現頭痛的狀況。  台灣國健署則統計了目前施打的個案出現不良反應(含發燒、注射部位紅腫、噁心嘔吐、頭痛)的比率，約為千分之2.6，且上述反應多屬輕微至中等程度且為時短暫。 此外，世界衛生組織全球疫苗安全委員會(GACVS)每年都會收集全球施打HPV疫苗的個案，並評估其是否會引起長期後遺症，甚至是引發自體免疫疾病的風險。 2017年發表的最新報告指出，累積了上百萬例施打個案後，目前仍未發現嚴重的不良反應。 整體來說，HPV疫苗為一安全性極高的疫苗。
 
閱讀完以上的內容，您是否對於人類乳突病毒感染以及疫苗的選擇有多了幾分認識呢？ 在此要提醒大家，跟所有的疫苗一樣，施打過並不代表完全不可能感染。 所以就算施打了疫苗，也應該於性行為時採取安全措施與定期接受子宮頸抹片檢查。 在這個聞癌色變，人人自危的年代，我們更應該積極的讓自己與身邊的家人朋友們都具備對抗HPV的免疫力。